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斑秃(Alopecia areata, AA)是最常见的自身免疫性疾病之一，其特征是T细胞介导的毛囊免疫攻击(HF)导致脱发，环境和遗传因素共同影响了AA的发病风险。

哥伦比亚大学的S Erjavec 团队在 Nature Communications 杂志发表题为《Whole exome sequencing in Alopecia Areata identifies rare variants in KRT82》的研究文章。使用全外显子组测序和基因水平负荷分析方法，对849名斑秃患者和15640名对照组进行了比较，确定了导致斑秃的罕见变异。

研究材料

皮肤组织（849名斑秃患者和15640名对照组）

技术方法

WES测序

技术路线

1、通过临床验证、活检免疫组化(IHC)和炎症ALADIN基因表达特征证实AA诊断

2、对初始样本包括873例AA病例和18581例对照滤后得到849名斑秃患者和15640名对照组研究WES数据

3、使用三种模型找到全基因组显著性的AA病例富集基因KRT82

4、小鼠模型中三个阶段的基因芯片表达量测定

5、AA患者毛囊中KRT82基因表达免疫荧光染色

实验结果

1. KRT82被鉴定为AA风险基因

在三个崩溃模型中发现Keratin 82 (KRT82)是唯一具有全基因组显著性的AA病例富集基因。

（第一个模型仅评估普通人群和测序队列中次要等位基因频率MAF≤1%的罕见功能丧失LOF变异；第二个模型扩展了之前的模型，包括非同义编码或规范剪接变异的罕见变异MAF≤1%，并且被PolyPhen‐2 HumVar17预测为破坏性的；第三个模型扩展了之前的LOF和错义模型，包括预测的致病性剪接变异体和trap评分≥0.2的非同义变异体，高于致病性评分的第90百分位，被认为可能具有破坏性）。

图1/表1三种模型下KRT82被鉴定为AA风险基因

2. 被标注为可能致病的AA KRT82变体

KRT82编码一种在毛轴角质层中表达的II型头发特异性角蛋白。通过上皮细胞中I型和II型角蛋白的异二聚化提供细胞结构网络。角蛋白家族由头部结构域、含有310个氨基酸的α-螺旋棒结构域和尾部结构域组成。棒状结构域是形成I型和II型角蛋白之间的螺旋状α-螺旋二聚体所必需的，由4个亚结构域1A、1B、2A、2B28、29组成。此外，角蛋白II头部结构域对四聚体稳定和IF组装至关重要。据报道，破坏角蛋白1A、2B或II型头部和尾部结构域的变异在其他各种疾病中具有致病性。

图2 KRT82变异定位于高度保守的疾病注释域

KRT82基因中与AA相关的11个罕见的破坏性变异的位置如上图，11个KRT82变异中有9个落在一个角蛋白疾病相关的亚域内。在AA病例中，这些明确的疾病相关区域的错义和LOF变异有可能损害正常的IF组装并破坏毛干角质层中角蛋白的完整性。此外，所有鉴定出的有害变异都属于远亲物种的进化保守残基。

3. KRT82变异与AA病理相关

在角蛋白大家族中，毛囊由角蛋白亚家族(I型和II型)组成，它们只在毛囊中表达;“软”角蛋白(KRT25-28, KRT71-75)和“硬”角蛋白(KRT31-40, KRT81-86)负责头发和指甲的角化。其中II型头发硬角蛋白和软角蛋白(KRT75, KRT81,83,85,86)的突变已被报道与其他遗传性头发疾病。如KRT81、KRT83和KRT86的1A和2B结构域突变导致先天性毛发营养不良，这是一种罕见的单基因脱发疾病。II型头发角蛋白在遗传性头发疾病中的因果作用证实了它们在头发结构中的重要作用，并进一步加强了AA与II型头发角蛋白KRT82之间的功能关联。

图3 三种肿瘤细胞亚型的TFs谱

4. KRT82仅在生长期表达

在小鼠毛囊周期中测定KRT82的表达情况，该周期由三个阶段组成，包括生长期(生长)、衰退期(消退)和休止期(静止)。发现KRT82只在毛囊生长初期表达，在毛囊衰竭期和休止期不表达。因此，KRT82在生长原中的表达在AA的背景下具有生物学相关性，因为已知自身免疫攻击仅发生在生长原期间，导致HF过早进入生长原。

图4 KRT82仅在生长期表达

5. KRT82在AA患者中的表达降低

使用免疫荧光(IF)染色发现，在毛干角质层细胞的细胞质中发现了特异的KRT82亚细胞定位，在对照组和AA患者HFs中，发现KRT82在AA毛干角质层中的表达明显降低。与对照组HF相比，KRT82在AA卵泡中的表达在AA免疫攻击部位角质层(包括球)中缺失，AA疾病的发病是由于滤泡球周围的特征性免疫浸润，即AA HF中功能性KRT82表达的丧失，且KRT82的下调也与疾病严重程度显著相关。

图5 KRT82功能性表达在AA HF和皮肤中降低

文章小结

本研究首次对AA患者进行了大规模的WES分析，并发现了以前未知的导致疾病风险的罕见变异，使用WES和基因水平崩溃分析鉴定了II型头发角蛋白基因KRT82，它是AA病例中唯一一个比对照组拥有更罕见的破坏性变异的基因，这在全基因组和全研究范围内都具有重要意义。

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毛囊角蛋白结构域基因斑秃发布于：上海市声明：该文观点仅代表作者本人，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间服务。

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